Международный коллектив исследователей обнаружил ранее неизвестный биохимический механизм, который обеспечивает бесконтрольное размножение клеток, претерпевших злокачественное перерождение. Эта информация может привести к созданию принципиально новых методов борьбы с онкологическими заболеваниями.

Суть открытия можно выразить буквально в нескольких словах: недавно обнаруженный белок RAD51D способствует сохранению концевых участков хромосом раковых клеток. Это доказали работающие в Лондоне ученые из Великобритании, Испании и Соединенных Штатов, возглавляемые Мадаленой Тарсунас. Но чтобы сделать понятной суть экспериментальных результатов, о которых эти ученые сообщили в последнем выпуске журнала Cell, начать придется очень издалека.

Как известно, бактериальные культуры, помещенные на подходящие питательные среды, в принципе способны размножаться до бесконечности, и в этом смысле их можно считать бессмертными. Как ни странно, вплоть до середины двадцатого столетия многие биологи полагали, что таким же свойством обладают и культуры клеток высших организмов, не исключая и человека. Столь странную на сегодняшний взгляд веру в потенциальное клеточное бессмертие человеческого рода несложно объяснить - дело в том, что большинство существовавших в то время культуральных линий человеческих клеток происходили от тех или иных раковых опухолей.

Около сорока лет назад это заблуждение рассыпалось в пух и прах в результате пионерских исследований американца Леонарда Хейфлика. Этот ученый строго доказал, что соматические клетки человека (разумеется, и всех прочих млекопитающих, равно как и других животных) способны делиться в клеточных культурах лишь ограниченное число раз. Максимальное число таких делений, которое с тех пор называют лимитом Хейфлика определяется возрастом источника клеток. Клетки новорожденных детей делятся в культуре 80-90 раз, а клетки пожилых людей - в три-четыре раза меньше. Пройдя это критическое число делений, клетки быстро дряхлеют и погибают.

Чем объяснить само существование лимита Хейфлика? 99 процентов наследственной информации человека (для определенности будем говорить только о нем) содержится в ядрах клеток, образующих его организм (остаток приходится на митохондрии, внутриклеточные энергетические установки). Ее носителем служат гигантские двухцепочечные молекулы ДНК, организованные в структурные единицы - хромосомы. Вряд ли стоит напоминать, что все соматические клетки человеческого тела содержат в своем ядре по 22 хромосомные пары, состоящие из совершенно одинаковых хромосом, плюс еще две вовсе не похожие друг на друга половые хромосомы. Парные хромосомы принято обозначать номерами, непарные - латинскими буквами X и Y. Помимо ДНК, в состав хромосом входят различные белки, слишком многочисленные для того, чтобы их перечислять.

Когда клетка пребывает в спокойном состоянии, а не входит в стадию деления, ее хромосомы представляют собой чрезвычайно тонкие извилистые нити. При подготовке к делению каждая хромосома строит свою собственную копию, и эти копии потом расходятся по дочерним клеткам. В процессе деления хромосомы уплотняются и утолщаются, что позволяет без труда наблюдать их с помощью оптического микроскопа.

Поскольку каждая хромосома вытянута в нитку или в трубку, у нее, естественно, имеются два концевые участка. Их называют теломерами (от греческих слов "телос" - конец, и "мерос" - доля, часть). Теломеры не содержат генов и поэтому не участвуют в синтезе белков. Тем не менее, они жизненно необходимы как самой хромосоме, так и всему ядру. Теломеры обеспечивают целостность хромосом, предохраняя их от слипания и слияния, и тем самым предотвращают возникновение гибельных генетических аномалий. С другой стороны, они служат своеобразными якорями, удерживающими хромосомы на ядерном опорном скелете, так называемом матриксе. Разрушение теломер (например, посредством радиации) вызывает деградацию хромосом и гибель всей клетки.

Вернемся к лимиту Хейфлика. У новорожденных теломеры состоят из десяти-двенадцати тысяч нуклеотидных оснований, однако с возрастом их длина неуклонно уменьшается. В 70-е годы было строго доказано, что при каждом делении любой соматической клетки человеческого организма теломеры укорачиваются примерно на 50-60 нуклеотидов. За сокращение теломер несет ответственность биохимический механизм, на основе которого действуют ферменты, обеспечивающие удвоение ДНК в процессе клеточного деления - этим пояснением мы и ограничимся. Слишком короткие теломеры теряют стабильность - со всеми вытекающими последствиями. (Стоит отметить, что первым эту идею высказал тридцать три года назад российский ученый Алексей Матвеевич Оловников.) А вот у бактерий никаких теломер нет, ДНК у них свернута в замкнутое кольцо, которое при делении копируется полностью - отсюда и бессмертие.

Но в таком случае чему же обязаны своей долговечностью клетки раковых опухолей - ведь у них-то имеются теломеры. Все дело в том, что эти клетки, точнее, их большинство, синтезируют специфические ферменты, объединенные общим названием - теломеразы (первый представитель этого семейства был открыт в 1984 г.). Уже по названию можно догадаться, что они имеют прямое отношение к теломерам. Это и в самом деле так - эти энзимы синтезируют теломерную ДНК и тем самым поддерживают длину теломер в границах "зоны безопасности". Поэтому культуры раковых клеток живут многие десятилетия, а раковые опухоли разрастаются и дают метастазы. Гены, которые кодируют синтез теломераз, включаются не только в опухолевых клетках. Они действуют и в клетках эмбрионов, а также в яйцеклетках, сперматозоидах и стволовых клетках взрослого человека. В прочих же клетках их активность подавлена (хотя и не всегда до нуля), в силу чего они и не способны к неограниченному делению - как в культуре, так и в организме.

А теперь уже можно прокомментировать исследование Мадалены Тарсунас и ее коллег. Специалисты по молекулярной онкологии давно выяснили, что 20 процентов опухолевых клеток не содержат активной теломеразы, однако длина их теломер все равно поддерживается на приемлемом уровне. Очевидно, что в таких клетках "работают" какие-то иные биохимические механизмы, препятствующие разрушению теломер. Их искали много лет, но до сих пор - без особого успеха. И вот теперь, судя по всему, один из таких механизмов удалось обнаружить. Лондонские исследователи пришли к выводу, что теломеры может защищать один из белков немногочисленного семейства RAD51, а именно RAD51D. Ранее было доказано, что белки этой группы принимают непосредственное участие в ремонте повреждений той хромосомной ДНК, которая не входит в состав теломер. Авторы статьи в журнале Cell пришли к заключению, что RAD51D выполняет и другую функцию - поддерживает длину теломер раковых клеток. Как именно это происходит, пока не ясно.

Даже если выводы доктора Тарсунас и ее команды полностью подтвердятся, поиск "нетеломеразных" способов защиты теломер отнюдь не закончится. Мадалена Тарсунас считает, что RAD51D служит ангелом-хранителем лишь десяти процентов раковых клеток - следовательно, выживание оставшихся десяти процентов еще нуждается в объяснении. Однако она надеется, что со временем будут созданы препараты, способные снижать активность этого белка и тем самым подавлять рост тех опухолей, клетки которых он защищает. Если этот проект удастся реализовать, у медицины появится новое мощное оружие против рака.

Источник:
Madalena Tarsounas, Purificacion Munoz, Andreas Claas, Phillip G. Smiraldo, Douglas L. Pittman, Maria A. Blasco, and Stephen C. West
Telomere Maintenance Requires the RAD51D Recombination/Repair Protein
Cell, Vol 117, 337-347, 30 April 2004